深度解读：中国生物技术行业的崛起

中国的医疗保健不再仅仅是国内生产、国有企业和传统药品或仿制西药。一个快速增长的中国生物技术群体正在开发差异化药物，不仅面向规模庞大、越来越有利于创新的国内市场，也面向美国和其他西方国家。FDA官员越来越愿意接受在中国收集的药品数据。第一个中国研发的抗癌药是来自百济神州（BeiGene）的Brukinsa (泽布替尼zanubrutinib，一种针对套细胞淋巴瘤的口服小分子布鲁顿酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂) 于2019年底在美国获批；其他一些药物已经获得FDA快速通道或突破性疗法认证或即将提交申请。

对中国生物技术的投资反映出其日益增长的全球重要性。中国生物科技公司在证券交易所上市筹集的80亿美元轻而易举地超过了欧洲公司的13亿美元。欧洲的大部分资金是在纳斯达克（Nasdaq）而非国内交易所筹集的——德国mRNA疫苗制造商CureVac于2020年8月在纳斯达克完成了该国最大的IPO之一（专栏 2）。纳斯达克庞大的专业投资者基础继续吸引着最具创新精神的公司，无论其总部所在。

中国的增长势头一直持续到2021年。今年前四个月，全球十大生物科技IPOs中有三家都来自中国。两家中国公司，太仓的康乃德生物Connect BioPharma和苏州的亘喜生物Gracell Biotechnologies，在此期间位列纳斯达克生物制药上市公司前十（表3）。

这种强劲的表现是中国政府计划的一部分。中国领导人正通过资金、不断扩大的公共市场基础设施、精简的监管程序以及开始报销新药的医疗体系来支持本土创新。中国到处都是聪明、勤奋的科学家和工程师；在过去十年中，在国外生活的中国科学家大约80%回归祖国，促进了本土研究。中国的14亿人口越来越富裕，寿命也越来越长。人们也开始患上类似西方社会的慢性疾病——农村地区的高吸烟率、污染和缺乏医疗保健加剧了这一问题。2020年，新诊断癌症的1/4、近1/3的癌症相关死亡发生在中国。中国的一些新生物技术公司的设立目标，是为了向西方合作伙伴服务，提供进入世界第二大生物制药市场的途径（表4）。安进（Amgen）收购了中国行业领军北京百济神州(BeiGene) 20.5%的股份。上海药明巨诺（JW Therapeutics）由Juno Therapeutics(现为百时美施贵宝的一部分)和合同研究机构药明康德（WuXi AppTec）共同创立，为中国患者开发细胞免疫疗法。JW的主打产品relmacabtagene autoleuel是一种针对复发或难治性B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T细胞疗法，目前已获得优先审查，并有望成为首个在本土市场上市的细胞疗法。JW在2020年11月的香港IPO中筹得超过3.35亿美元，仅排在全球十大生物科技公司之后。2020年5月，辉瑞向成立五年的基石药业（CStone Pharmaceuticals）投资2亿美元，获得了后期开发阶段产品sugemalimab(一种针对程序性细胞死亡配体1或称PD-L1的IgG1单克隆抗体(mAb))，并获得了其他肿瘤药物在中国的开发和营销合作伙伴。

但对很多注重创新的中国生物科技公司及其投资者们，本土市场还远远不够。医疗保险覆盖面虽然在扩大，但仍然有限。药品价格很低。针对癌症的程序性死亡配体-1 (PD-1)抑制剂是2019年首批进入国家药品报销清单的靶向药物，如今价格最多比美国低80%。这在一定程度上是因为一些市场进入者已经形成了价格竞争，但即使是首创新药（first-in-class drug，“同类首个”药物）也无法达到接近美国的价格。按人均收入计算，中国仍是一个低收入国家。

因此，中国生物科技公司需要走向全球。Christian Hogg是香港和黄医药（Hutchmed）的CEO (前身为Hutchison China MediTech)，他说“我们不是仅针对中国设计（靶向治疗药物）”。该公司是2000年在中国成立的首批生物技术公司之一，Hogg回忆当时“根本还没有生物技术行业”。和黄医药在中国销售两种药物：爱优特Elunate(呋喹替尼fruquintinib)，一种用于转移性结直肠癌的血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1、2和3的选择性小分子抑制剂(与礼来合作)；以及苏泰达Sulanda (索凡替尼surufatinib)是一种选择性VEGFR小分子抑制剂、成纤维细胞生长因子受体和集落刺激因子-1受体，用于晚期非胰腺神经内分泌肿瘤。该公司目前正在建设其在美国的商业基础设施，利用过去12个月通过私募股权(PIPEs)筹集的三亿美元资金中的一部分。该公司在英国纳斯达克和AIM两地上市。苏泰达于2021年5月完成了向美国FDA的滚动新药申请，爱优特的全球3期临床试验正在进行中。

面对国内日益激烈的竞争和价格压力，西方交易行业越来越被中国开发的资产所吸引，尤其是在癌症领域。2020年研发阶段资产的授权交易中，有四分之一涉及中国企业。合计125亿美元的总价值在全球份额中仅占一小部分，而在疫情流行期间，全球份额增长了60%以上，达到1000多亿美元(表5)。但中国在2020年的份额比2019年高出三分之一以上。在预付金额最高的20宗交易中，有两宗涉及中国企业；前一年则没有。

2020年8月，礼来（Lilly）向苏州信达生物（Innovent Biologics）支付2亿美元用于在中国以外开发和销售人类IgG4单克隆抗体达伯舒Tyvyt(信迪利单抗sintilimab)。这两家公司在中国共同开发了该药，并于2019年成为第一个也是唯一一个进入国家药物报销清单的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤PD-1抑制剂。

礼来（Lilly）在美国也看到了希望；信迪利单抗sintilimab进入多个临床试验，包括联合大型制药公司的叶酸靶向小分子力比泰Alimta(pemetrexed)治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌。与此同时，信达生物（Innovent）已经开始了针对CD47和PD-L1的全人类双特异性IgG1单克隆抗体在美国的第一阶段试验。

中国生物技术公司也参与了抗CD47单克隆抗体的竞争。2020年9月，艾伯维（AbbVie）提前支付1.8亿美元，获得了上海天境生物（I-Mab Biopharma）的一期lemzoparlimab（人类免疫球蛋白4抗CD47单克隆抗体）的开发权和在大中华区以外的营销权。该抗体正在争夺同类首创的地位，它与magrolimab靶向相同的跨膜蛋白靶点。magrolimab是吉利德2020年3月斥资49亿美元收购Forty Seven公司的核心交易，是本年度最大的并购交易之一(专栏3)。magrolimab在骨髓增生异常综合征的3期试验中有突破性的设计。毒性（特别是贫血）是这类药物的一个挑战；lemzoparlimab被设计成与正常红细胞产生最小结合的药物，且不需要预激剂量。晨星(Morningstar)的Lee认为，这可能会为其带来优势。

今年的授权交易活动频繁。去年九月，诺华制药生产的spartalizumab (一种人源化IgG4单抗，于2014年从CoStim Pharmaceuticals公司收购)在一项黑色素瘤3期临床试验中遭遇失败。而后于2021年二月，诺华制药（Novartis）预付6.5亿美元获得北京百济神州（BeiGene）tislelizumab（一种针对PD-1的人源化IgG4单抗）在美国、欧洲和日本的专利权。Tislelizumab目前正在一系列癌症和联合治疗方案中进行试验，是百济神州（BeiGene）在中国销售的三种内部开发化合物之一。另外两种药物是小分子多聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)抑制剂pamiparib和BTK抑制剂Brukinsa。

同样在二月，Coherus BioSciences在其核心业务生物仿制药之外，为上海君时生物的PD-1药物toripalimab支付了1.5亿美元的预付款，未来还有3.8亿美元的潜在里程碑。Toripalimab是一种人源化IgG4κ单抗，是在中国获得许可的第一个PD-1靶向抗体（于2018年12月获得有条件批准），是治疗不可切除或转移性黑色素瘤的二线药物。它是近30个全球临床试验的对象，并于今年1月获得了FDA对黏膜黑色素瘤的快速批准。该疗法在晚期鼻咽癌中也获得突破性疗法认证，同时该公司于2021年3月向FDA提交生物制品许可申请。

这个快速扩张领域的另一特点是中国生物科技公司的交易活动。

2020年5月，百济神州（BeiGene）与和黄医药（Hutchmed）联合，测试tislelizumab与 surufatinib和fruquintinib搭配在不同实体肿瘤中的治疗效果。